【新智元导读】清华大学团队通过AI for Optics立异赋能超区分光学显微镜，将活细胞成像体积区分率提升15.4倍！借助这一工具，研究人员可为癌细胞破裂、胚胎发育等精密生命历程拍摄「4K高清影戏」，从而撬动生物医药领域的重大突破。

近年来，以深度学习为代表的智能盘算要领对光学显微镜生长爆发厘革性影响。通过光学成像系统与智能算法的联合优化，可在极洪流平上突破光学系统设计的时空带宽固有局限。

如何基于光学系统与人工智能的交叉立异突破性能瓶颈，以三维视角和亚细胞级各向同性区分率视察动态生物历程，是光学显微成像领域的前沿重要挑战。

近日，清华大学生命学院李栋课题组与自动化系戴琼海团队相助提出一款全新的「AI+」显微镜：元学习驱动的反射式晶格光片虚拟结构光照明显微镜（Meta-rLLS-VSIM）。相助团队利用AI赋能超区分光学显微镜，硬件软件协同优化，实现「1+1>2」的成像效果，开启了生物医学活体视察的全新视角。

在诸多三维光学显微成像的技术计划中，光片显微镜（LSM）是目今最适宜进行多细胞、概略积样本三维成像的模态之一。

2014年，诺贝尔化学奖得主Eric Betzig在古板LSM的基础上发明了晶格光片显微镜（LLSM），并通过与结构光照明（SIM）相结合，形成晶格光片结构光照明显微镜（LLS-SIM）解决计划。

LLS-SIM可在结构光照明偏向上将区分率提升至150纳米左右，这也是目今最新的前沿技术要领。然而，LLS-SIM仅能爆发简单偏向的结构光照明，导致空间区分率各向异性，未超区分偏向易爆发畸变，限制了对三维亚细胞动态的精准探测。

针对这一难题，Meta-rLLS-VSIM通过AI与光学交叉立异，在不牺牲成像速度、光子价钱等焦点成像指标的前提下，将LLS-SIM 的一维超区分能力扩展至XYZ三个维度，实现横向 120 nm、轴向 160 nm 的近各向同性成像区分率，相比于LLSM，体积成像区分率提升15.4倍！

特别地，该事情将元学习战略与系统数据收罗历程深度融合，仅需3分钟就可以完成从训练数据收罗到深度学习模型的自适应安排历程，让AI工具在实际生物实验中的应用抵达近乎「零门槛」。

相助团队在植物花粉管、小鼠胚胎、秀丽隐杆线虫胚胎及真核有丝破裂或破裂间期的其他真核生物等从单细胞到胚胎标准的多种生物样本上进行了实验，验证了 Meta-LLS-VSIM 在快速、长时程、多色三维超区分成像任务中的能力。

Meta-rLLS-VSIM可实现从细胞到胚胎的跨标准五维活体超区分视察

受限于特殊的双物镜笔直装置的光学系统设计计划，LLS-SIM只能爆发牢固偏向的结构光，而只有结构光照明的偏向才华具备超区分能力。

研究团队注意到，由于生物样本生长偏向的随机性，LLS-SIM收罗到的简单偏向超区分信息实则涵盖了各个差别偏向上的样本结构特征。因而，如果使用深度神经网络（DNN）可以学习到简单维度超区分能力，就有潜力将其拓展至其他偏向。

于是研究团队利用自主搭建的成像系统，收罗了差别生物样本的LLSM/LLS-SIM图像对作为训练集，并训练了一个精心设计的DNN模型用以学习简单维度超区分能力。

在推理阶段，只需将LLSM低区分率图像以特定取向输入到DNN模型中，就可以获得这一偏向区分率提升的结果。DNN模型就像是可以任意改变取向的「虚拟结构光」，弥补了LLS-SIM系统的固有缺陷。

最后，通过维纳解卷积等方法将差别偏向的一维超区分图像进行融合，使它们差别偏向的超区分率信息互补，即可获得在平面内区分率一致的各向同性超区分图像。

研究团队在亚细胞结构肌动卵白微丝上测试了虚拟结构光照明成像（VSI-SR）的效果，发明相比于其它要领，虚拟结构光照明图像越发清晰，在频域上不但包括更多高频信息，并且坚持各向同性。

尽管虚拟结构光照明可将LLS-SIM超区分能力拓展到整个二维平面，但无法提升与这一平面笔直偏向上的区分率（即轴向区分率）。

为解决这一问题，研究团队将承载生物样本的盖玻片替换为一个反射镜，在进行三维成像时，镜面上方的实像和下方的虚像被同时拍摄，并且二者的空间视角差别。

双视角之于单视角类似于双目视觉之于单目视觉，两个视角的区分率空间取向差别，意味着两个视角横向与轴向区分率互补，融合两个视角图像的信息可在空间信息收罗的实质上提升轴向区分率。

为了更好的融合两个视角信息，研究团队提出了光学成像模型启发的Richardson-Lucy双循环融合网络架构（RL-DFN）。

RL-DFN融合了多视角Richardson-Lucy迭代公式，使用可训练卷积层替代前向和反向流传算子，在包管信息融合切合统计学纪律的前提下，提升融合效果。

随后，将融合获得的高区分率结果与光学系统的点扩散函数（PSF）进行卷积，并与输入图像体栈盘算循环损失（Cycle Loss）。这一Cycle Loss将RL-DFN约束为满足物理先验条件的解卷积模型，使轴向区分率的提升在物理上可靠。

为进一步提升融合结果保真度，研究团队在RL-DFN设计中引入了判别器。判别器通太过辨RL-DFN输出的任意二维切面图与虚拟结构光成像获得的各向同性超区分平面图，与RL-DFN相互竞争。

而RL-DFN为了骗过判别器，会努力提升信息融合效果，使任意偏向的切面都抵达各向同性超区分，最后实现在三维空间上的各向同性区分率。

在双视角循环Cycle Loss的约束和判别器的对抗下，RL-DFN可以充分利用双视角互补区分率信息，合理提升轴向区分率。

研究团队将RL-DFN与其他无监督要领在仿真数据上进行比照，发明RL-DFN能够实现各向同性的超区分信息融合，并且更精确地恢复出样本细节。

在实际生物成像实验当中，由于DNN泛化性和表征能力受限，通常需要为每一种差别的生物结构、甚至差别信噪比训练专用模型，以获得最佳的模型推理效果。

而亚细胞结组成百上千，且形态各异，为每一种结构训练模型需收罗海量训练数据，并消耗大宗盘算本钱和时间本钱，导致AI工具在实际成像实验中难以被广泛应用。

为了解决这一难题，研究团队将「元学习」与光学显微系统的数据收罗时序深度融合，将模型逊需的数据量降低12倍，训练时间降低720倍，实现了AI模型的快速自适应安排。

元学习的焦点思想是在训练历程中不但关注简单任务的性能优化，而是希望使训练模型在面对新任务时，快速地调解自身参数，以实现模型的快速迁移。

元学习训练获得的通用元模型虽然无法在单个任务上抵达最佳的推理效果，可是它可以通过在少量子任务数据的少量训练，快速收敛到子任务的最佳模型。通用元模型相当于「交通枢纽」，有着抵达所有子任务最佳模型的「快速路径」。

在Meta-rLLS-VSIM中，研究团队将差别生物样本和信噪比的超区分重建问题视为单独的子任务，训练单偏向超区分任务的通用元模型。

当在新的子任务安排时，仅需收罗3对崎岖区分率图像对，并进行30 次微调迭代，就可以快速获得针对这一新任务的最优DNN模型。

为了简化操作流程，研究团队还在显微镜控制程序上实现了通用元模型安排流程的全自动化。使用者只需要在图形界面点击几个待收罗区域，后续从数据收罗、到训练集超区分重建、再到元模型微调，全部流程都可在后端自动实现，且仅需不到3分钟时间。

借助元学习构建的「交通枢纽」和全自动化安排流程，研究团队实现了AI模型在差别生物样本场景下的快速自适应安排，大大降低了AI模型在实际生物成像实验中的使用门槛，让AI真正可以辅助生命科学新发明。

综上，Meta-rLLS-VSIM通过反射增强双视角晶格光片显微镜与元学习快速自适应安排模式的成像系统硬件升级，与虚拟结构光照明和RL双循环融合网络的人工智能算法立异，展现了软硬件协同优化带来的光学显微镜成像能力巨大提升。

Meta-rLLS-VSIM的泛起为细胞生物学、神经科学等基础学科生长提供了新的技术路径，有望资助生命科学研究人员从更全面的多维视角发明、理解、探究富厚多彩的生物现象。

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